口服给药途径具有方便易行、成本较低等优点。以胰岛素为代表的多肽蛋白类药物的口服给药系统开发长期以来一直是药剂学领域的研究热点和未解难题。这是因为胰岛素等多肽蛋白的口服吸收面临诸多屏障。首先是酶屏障：消化道内分泌有大量的蛋白酶，胰岛素等生物大分子易被酶解而失活；其次是穿透屏障：消化道黏膜表面的黏液层阻碍了生物大分子或纳米载体到达肠上皮细胞表面；消化道上皮细胞间存在的紧密连接和生物大分子的亲水性导致其难以穿透肠上皮细胞层。
一些纳米给药系统已经能够在一定程度上克服多重吸收屏障，显著提高胰岛素的口服吸收。复旦大学药学院王建新教授研究组的研究表明，将胰岛素载入表面包裹N-三甲基壳聚糖（TMC）的PLGA纳米粒后，能够保护胰岛素与胃肠道内酶的接触，从而在一定程度上克服酶屏障。由于TMC的生物黏附性，胰岛素穿透黏液层的能力显著提高。由于TMC纳米粒与细胞膜的静电吸附作用，显著促进了胰岛素通过跨细胞途径转运通过肠细胞层。由于TMC能够打开细胞间紧密连接，使胰岛素能够通过细胞旁路途径穿过肠上皮细胞层。但是，这些纳米给药系统促进胰岛素口服吸收的效果仍然不尽如人意。这是因为在恶劣的胃肠道环境中，纳米给药系统非常不稳定，大量包载于纳米给药系统中的胰岛素容易被释放。一旦被释放到胃肠道中，由于胰岛素的穿透性很差，难以穿过黏液层和肠上皮细胞层，从而将被酶解而失活。如果能够利用好这部分被释放的胰岛素，将可以使胰岛素的口服吸收更上一层楼。
近日，我教研室王建新教授研究组和天津医科大学药学院杨志民教授研究组共同报道了一种新型胰岛素口服纳米给药系统——载LMWP–胰岛素共价复合物的生物黏附性纳米粒，用于进一步提高胰岛素的口服吸收。在该项研究中，胰岛素与一种穿膜肽——低分子量鱼精蛋白（LMWP）共价结合形成复合物。MTT实验表明，LMWP-胰岛素共价复合物的细胞毒性和胰岛素无显著性差异。激光共聚焦显微镜观察和定量实验证明LMWP–胰岛素共价复合物能够显著提高胰岛素穿过黏液层和肠上皮细胞层的能力。另一方面，纳米粒表面经TMC修饰后具有生物黏附性，能够快速进入黏液层，并延长在黏液层中的滞留时间。这也使得共价复合物能够在靠近吸收部位处被释放，从而降低复合物被酶解的几率。双管齐下，所构建的载LMWP–胰岛素共价复合物的生物黏附性纳米粒经糖尿病大鼠口服后，降糖作用起效迅速、维持时间长，相对于皮下注射的药理利用度达到了17.98 ± 5.61%，是载胰岛素生物黏附性纳米粒的2倍多。该项研究表明，与穿膜肽形成共价复合物和载入生物黏附性纳米粒缺一不可，相辅相成，两者联用是促进生物大分子口服递送的有效策略。
该研究成果已在Journal of Controlled Release杂志上报道，并列第一作者是复旦大学药学院的盛剑勇博士和天津医科大学药学院的贺慧宁副教授。
该论文作者为：Jianyong Sheng, Huining He, Limei Han, Jing Qin, Sunhui Chen, Ge Ru, Ruixiang Li, Pei Yang, Jianxin Wang, Victor C. Yang
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365916302784
Enhancing insulin oral absorption by using mucoadhesive nanoparticles loaded with LMWP-linked insulin conjugates
J. Control. Release, 2016, 233, 181-190, DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.05.015
