炎症性肠道疾病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种原因不明的，以慢性、发复发作为特征的肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。研究表明，遗传、环境、免疫等因素导致肠黏膜屏障功能受损，使肠道菌移位至固有层，导致免疫细胞激活和肠道炎症；而反复发作的慢性炎症进而抑制肠上皮的修复，从而进一步加剧了IBD中溃疡的难治性。肠黏膜屏障的修复依赖于肠道干细胞（ISCs），位于隐窝底部的Lgr5阳性细胞群具有成体干细胞潜能，受利基（niche）信号的调控，Lgr5阳性干细胞增殖，并分化为成熟的吸收谱系和分泌谱系细胞，在肠上皮细胞的更新和黏膜屏障完整性的维持中发挥关键作用。经典Wnt信号通路是维持肠干细胞干性的决定因素。最近的研究表明，克罗恩病患者和小鼠模型中的ISC干性受损是导致其炎症反复发作的重要原因。因此，克罗恩病的治疗不仅要抑制炎症，更应当恢复ISC干性，促进肠上皮修复，以恢复黏膜的屏障功能。目前IBD的治疗药物无论是氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂，还是生物制剂等。，虽能有效控制免疫炎症，但是对于黏膜损伤的修复作用非常有限，目前仍缺乏能促进黏膜修复的药物。近日，复旦大学药学院沈晓燕授课题组发现治疗IBD的新型潜在药物靶点分选连接蛋白10（SNX10），干预该靶点能够通过促进胆固醇合成恢复ISC干性，从而促进IBD模型小鼠的肠上皮修复，改善病情。相关工作以“Inhibiting sorting nexin 10 promotes mucosal healing through SREBP2-mediated stemness restoration of intestinal stem cells”为题于2023年8月30日在线发表于《科学进展》（Science Advances）杂志（PMID: 37647408 ，DOI: 10.1126/sciadv.adh5016）。
机制图：SNX10 通过将胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）锚定在内质网上，阻止其向高尔基的转运和活化，从而抑制细胞内胆固醇的合成，导致IBD中ISC增殖与分化异常。靶向SNX10的小分子抑制剂DC-SX029能够有效促进IBD模型小鼠的黏膜修复。
团队通过分析临床数据和动物研究结果确定SNX10在肠干细胞中的表达与人类CD和小鼠结肠炎的严重程度呈正相关。在肠上皮细胞或ISC中特异性敲除SNX10基因可促进DSS和TNBS诱导的小鼠结肠炎模型的肠黏膜修复，恢复ISC干性。对分选的上皮细胞进行基因集富集分析（GSEA）提示，这种干性恢复作用与胆固醇早期甲羟戊酸途径的激活有关。基于类器官的体外模型证实了SNX10缺失可以加速胆固醇的生物合成，增强了细胞对WNT配体的敏感性，进而增强了ISCs干性。荧光活细胞成像结合免疫沉淀实验发现SNX10缺失通过解离ERLIN2-SCAP结合，增强了SREBP2从内质网到高尔基体的转运及后续的剪切、活化。团队利用前期发现的SNX10的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂DC-SX029对上述机制进行了验证，结果表明该化合物能增强ISC干性，促进黏膜屏障的恢复，具有良好的抗IBD活性。该研究成果表明靶向干预SNX10或其他参与SREBP2活化或胆固醇代谢轴的调控因子有可能成为实现IBD黏膜愈合的新途径。
复旦大学药学院博士后鲍维廉、青年副研究员游艳和博士生倪佳慧为本文的共同第一作者。复旦大学药学院沈晓燕教授、陈道峰教授，上海交通大学医学院附属新华医院杜鹏主任医师为该论文通讯作者。该研究同时得到上海药物研究所罗小民研究员的支持。该研究工作获得国家自然科学基金、上海市科委实验动物研究领域专项等资助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh5016
