近期，蒋晨教授团队开发了一种仿生型纳米红细胞，其具有脑部病灶区代谢微环境调控的功能并用于急性缺血性脑卒中（AIS）全过程治疗。近日，相关成果以Bioinspired nanoerythrocytes for metabolic microenvironment remodeling and long-term prognosis promoting of acute ischemic stroke为题，在线发表于国际知名期刊Nano Today（IF=18.9）。
近些年来，复杂的脑内微环境在脑部疾病治疗中的重要性日益凸显。其基本单位为神经血管单元，以构成 BBB 的脑毛细血管内皮细胞为起点向外延伸，包括了周皮细胞、胶质细胞、神经细胞以及细胞外基质等等。细胞之间的相互偶联和正常的代谢活动，是维持微环境稳态的基本要素。而细胞代谢产物是构成微环境的重要组分，其包含细胞因子、气体分子和营养物质等。这类代谢产物的水平又会影响着细胞的命运。因此，脑内微环境中细胞的代谢稳态对于整体微环境至关重要。
在AIS里，代谢微环境的特征主要包含以下两个方面。首先是神经元代谢异常，其表现为细胞的氧、糖和能量代谢的显著下调。其次是微环境中其它细胞的代谢异常，例如胶质细胞和内皮细胞，表现为活性氧簇、促炎因子和渗透压的显著上调。微环境其它细胞的代谢异常会给予神经元代谢压力，进而加重疾病损伤。研究表明脑卒中代谢微环境损伤存在其独特的内在机制。在缺氧缺血阶段，HIF-1α响应乏氧微环境入核，启动VEGF表达，进而造成BBB破坏及微循环受损。而再灌注后期，随着氧气水平过剩，大量ROS产生，造成线粒体损伤和ATP生成受阻。此外，糖代谢关键信号分子Akt/GSK-3β失调，导致葡萄糖摄取及糖酵解水平下降。综上，我们希望通过了解AIS代谢微环境的变化来为递药系统的设计提供依据，从而有针对性地治疗疾病。
因此，基于以下三点关键的代谢微环境变化来进行递药系统的设计（图1）。首先脑卒中BBB功能受损，其表现为血管损伤处存在微血栓沉积，这提示可以利用血栓结合肽来作为递药系统的靶向头基，增加其脑内病灶区的滞留时间。其次，代谢微环境中发生的氧气代谢矛盾主要表现为再灌注前后氧气所扮演的双刃剑角色，而生物体中存在的血红蛋白就是一种天然的氧气调节剂，其作为递药系统的载体能够可逆地结合或释放氧气。再者，神经元细胞糖代谢水平受到显著抑制，模型药物吡咯喹啉醌能够激活细胞Akt/GSK-3β信号通路，从而纠正细胞糖代谢异常。
图1仿生型纳米红细胞的构建及调控脑卒中全过程代谢微环境示意图
通过靶向微血栓，纳米红细胞可以主动到达缺血核心并增强药物的蓄积。在缺血阶段，纳米红细胞能够响应乏氧微环境释放氧气从而缓解缺氧。在再灌注阶段，纳米红细胞能够结合过剩的氧气从源头阻断ROS 的产生并促进小胶质细胞极化最后抑制了再灌注阶段的急性损伤。在后期的恢复阶段纳米红细胞通过释放药物调控Akt/GSK-3β信号通路从而激活葡萄糖代谢和实现BBB保护。在AIS的进展过程中，包括氧平衡和葡萄糖代谢在内的关键代谢要素得到正向调控，并且分别在pMCAO（永久栓塞模型）和tMCAO（短期栓塞模型）小鼠模型中获得了令人满意的短期和长期治疗效果。因此，这项工作有助于了解AIS不同阶段的病理过程，并表明代谢微环境调控可以作为潜在的AIS治疗策略。更重要的是，与近期开发的纳米药物相比，全程治疗的概念可以实现疾病的多靶点和多层次治疗，这可能具有更好的临床应用潜力。
蒋晨教授团队2019级直博生刘沛鑫为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市学术研究带头人计划等项目的支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013223000555
