复旦大学药学院药物化学系邵黎明课题组与青岛大学药学院王克威课题组通过合作研究，发现了一系列N-吲唑-4-芳基哌嗪甲酰胺类靶向温度敏感TRPV1离子通道调节剂，为发现具有新机制的强效镇痛候选药物提供了重要的物质基础，并为分子水平上的TRPV1和蛋白−配体相互作用提供了结构上的见解。该研究工作近期发表在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。
慢性疼痛的治疗是未被满足的临床需求。目前临床上常用的镇痛药主要为阿片类药物和非甾体抗炎药物，具有副作用大、疗效不足等局限性。因此，研发安全、有效的新机制镇痛药物具有重要的临床意义和价值。瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）也称辣椒素受体，由2021年诺贝尔生理学或医学奖得主大卫·朱利叶斯（David Julius）教授研究组于1997年发现。TRPV1位于感觉神经元上，可被多种有害刺激激活（酸、热、化学刺激等），触发阳离子流入神经细胞导致过度发放动作电位而引起疼痛。TRPV1可通过激动剂的脱敏或拮抗剂的阻断来实现其功能的抑制，进而缓解疼痛。然而，目前上市的靶向TRPV1药物仅有辣椒素皮肤贴片，其皮肤刺激性很大程度上限制了它的临床应用。
研究团队通过分析蛋白晶体结构，选择经典的TRPV1拮抗剂BCTC和ABT-102作为苗头化合物，以分子杂交策略设计了一系列N-吲唑-4-芳基哌嗪甲酰胺类TRPV1调节剂。构效关系研究表明，该类结构吲唑双环核心的取代位置决定了功能，在5位或6位取代吲唑强效激动TRPV1，而4位和7位取代则分别拮抗TRPV1和导致活性丧失。
图1. 本研究工作的主要研究结果概况
5位异构体28对TRPV1具有极强的TRPV1激动活性（EC50 = 1.02 ± 0.30 nM）及超高的选择性（TRPV2-4，TRPA1及阿片相关受体）。重复应用化合物28诱导了HEK293细胞和DRG神经元中TRPV1电流的脱敏，从而缓解了小鼠的热痛和炎性痛。此外，化合物28表现出了良好的代谢稳定性和药代动力学性质。在毒副作用方面，化合物28仅在高剂量下表现出轻微的刺激性，无hERG和Nav1.5相关心脏毒性，急性毒性LD50也高于经典激动剂辣椒素，且远大于镇痛剂量。研究团队还通过分子对接和定点突变实验确定了残基Arg557在功能逆转中的关键作用，探讨了该类配体产生TRPV1激动-拮抗功能逆转的作用机制。化合物28可作为有潜力的候选镇痛药物用于进一步开发。该研究也为在分子水平TRPV1和蛋白−配体的相互作用提供了结构上的见解，为未来靶向TRPV1调节剂的研发提供了新的思路。
复旦大学药学院2019级博士梁倩倩、乔振为本文共同第一作者；复旦大学药学院邵黎明教授、青岛大学药学院王克威教授课题组周琪琪（现齐鲁医药学院副教授）为本文的共同通讯作者。本工作得到了国家自然科学基金、科技部、上海市科委和山东省自然科学基金等的资助。
原文链接：Qianqian Liang#, Zhen Qiao#, Qiqi Zhou*, Dengqi Xue, KeWei Wang and Liming Shao*. Discovery of Potent and Selective Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) Agonists with Analgesic Effects In Vivo Based on the Functional Conversion Induced by Altering the Orientation of the Indazole Core. J Med Chem, 2022, 65(17), 11658–11678; https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.2c00469
