复旦大学药学院药物化学系邵黎明课题组与中国科学院上海药物研究所刘景根研究组在吗啡喃骨架基础上发现全新结构的高选择性kappa受体激动剂SLL-627并对其体内外药理学性质进行了研究，相关工作于近期发表在《Journal of Medicinal Chemistry》。本研究工作为实现kappa激动剂镇痛与其他中枢副作用的剂量分离、发现非成瘾性低中枢副作用的强效镇痛候选药物提供了重要的物质基础。
疼痛是临床常见症状，术后疼痛、癌痛及神经病理性疼痛仍是目前临床上需要面对的挑战。及时、有效且安全的镇痛疗法对改善患者生活质量、提高疾病治疗效果及改进医疗资源的利用都具有积极意义。吗啡、哌替啶等阿片类药物镇痛效果强、抗痛谱广，但用药受到呼吸抑制、成瘾及便秘等严重不良反应的限制。Kappa受体是当前镇痛药物研究的一个重要靶点，早期以U50488为代表的芳香乙酰乙二胺类κ激动剂因焦虑、幻觉、镇静等问题无法成药；吗啡喃结构的纳呋拉啡虽克服了焦虑的副作用，但因明显的镇静副作用而无法作为镇痛药物成药。
研究团队选择成药性优良、前期工作扎实的吗啡喃类为研究骨架，在对kappa受体激动剂进行系统探索、构效关系分析及药理学评价的基础上，设计并合成了一系列7α-甲基-7β-芳基奥维醇及奈培酮类似物，通过体外筛选及体内药理活性评价发现了强效高选择性kappa受体激动剂SLL-627。
图1. 本研究工作的主要研究结果概况
SLL-627对kappa受体具有极强的激动活性及超高的亚型选择性，并在小鼠热板、扭体等镇痛模型中表现出了通过kappa受体介导的强效且长效镇痛效果。在中枢副作用方面，SLL-627在小鼠条件位置厌恶（Conditioned Place Aversion）、自主活动（Locomotor Activity）和转棒（Rotarod Test）中的焦虑及镇静表现明显弱于经典kappa受体激动剂。
本研究工作自2016年启动以来，克服了合成方法受阻、活性逆转、构型判定、行为学评价等困难和挑战，初步回答了研究初期提出的绝对构型判定、构效关系确立、差向异构体、羰基还原物活性、体内及副作用表现等关键问题。突破了目前奥维醇类以7α-构型为优势活性构型及团队在前期研究中提出“长分子结构”为低镇静性骨架的限制，为扩大kappa激动剂的结构多样性、实现其药效与中枢副作用的剂量分离提供了依据。而SLL-627作为本研究团队在吗啡喃类骨架中发现的又一全新结构的高选择性kappa受体激动剂，目前正在通过进一步研究对其临床前转化潜力进行评估。
复旦大学药学院2020级博士生孔令辉、博士后汤思源和中国科学院上海药物研究所2019级博士生舒雪莲、上海应用技术大学2018级硕士叶荣荣为本文共同第一作者；复旦大学药学院邵黎明教授和李炜副教授、中国科学院上海药物研究所刘景根研究员和王瑜珺研究员为本文的共同通讯作者。文中也对近期故去的本文共同作者仇缀百教授表达了诚挚的敬意，感谢其在镇痛药物与阿片受体配基研究方向上对研究团队的指导以及对本工作的贡献。本工作得到了国家科技部“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市科委“科技创新行动计划”基础研究领域项目和深港脑科学创新研究院项目的资助。
文章链接：Linghui Kong, Xuelian Shu, Siyuan Tang, Rongrong Ye, Huijiao Sun, Shuang Jiang, Zixiang Li, Jingrui Chai, Yun Fang, Yinjie Lan, Linqian Yu, Qiong Xie, Wei Fu, Yujun Wang*, Wei Li*, Zhuibai Qiu, Jinggen Liu*, and Liming Shao*. SLL-627 Is a Highly Selective and Potent κ Opioid Receptor (KOR) Agonist with an Unexpected Nonreduction in Locomotor Activity. J Med Chem,2022. 65(15), 10377–10392; doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c00014.
