复旦大学药学院付伟课题组与中科院上海药物所刘景根研究组联合研究团队近期在新型MOR选择性激动剂的研究领域取得重要进展。新型MOR激动剂(3R,4S)-9d及其代谢产物10a的发现对于简化经典阿片类药物化学结构、拓展MOR激动剂的结构类型以及发现新的镇痛苗头化合物都具有意义。相关成果以全文形式发表在药物化学领域国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry。
以吗啡、哌替啶为代表的阿片类药物对于临床镇痛不可或缺，但存在呼吸抑制、成瘾等严重副作用，其相关机制与激动阿片μ受体（MOR）存在关联性。通过小分子结构创新改进MOR激动剂的活性及安全性是镇痛药物研究的方向之一。美国食品药品监督管理局近十多年来也批准了他喷他多（Tapentadol，2008）、Oliceridine（TRV130，2020）等化学结构新颖、药理机制有特色的MOR激动剂应用于临床镇痛。研究团队从哌啶思路简化吗啡结构出发，在前期研究工作的基础上，经多轮设计、合成、活性筛选和评价，发现了以(3R,4S)-9d及其代谢产物10a为代表的N-苯乙酰基哌啶类新型MOR激动剂。(3R,4S)-9d在热板及扭体模型中都表现出了很强的镇痛活性，通过苯环上甲氧基前药的巧妙设计，使化合物成功地穿过血脑屏障，在脑内代谢为脱甲基代谢产物10a，是其发挥强效镇痛活性的原因，并通过分子动力学模拟阐明了10a介导的MOR受体的信号转导机制。在现有的研究工作基础上，研究团队正在积极完善相关的药效学及安全性评价，并且对相关化合物的成药潜力进行评价。
复旦大学药学院药物化学系2016级博士生黄火明、2015级博士生解鹏、2019级硕士生李馨蔚及中科院上海药物所2015级博士生李雪萍为本文的共同第一作者；复旦大学药学院付伟教授和李炜副教授、中科院上海药物所刘景根研究组王瑜珺研究员任本文的共同通讯作者。相关研究工作得到了国家自然科学基金，上海市科委和中科院青促会项目的资助。
MOR激动剂9d及其代谢产物10a与MOR作用模式
10a介导的MOR受体信号转导机制
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00722
