由分泌型IgA（sIgA）和组织驻留记忆T细胞（TRM）介导的呼吸道黏膜免疫，是机体抵御呼吸道病毒入侵的第一道屏障。然而，当前广泛使用的肌肉注射疫苗难以有效激发这一局部免疫应答；理想的鼻喷疫苗则长期受制于安全高效黏膜佐剂的缺失。传统佐剂或具有较强毒性，或难以穿透呼吸道黏液屏障，或在黏膜微环境中稳定性不足，始终无法满足临床需求。截至目前，全球尚无一款获批用于呼吸道黏膜疫苗的专用佐剂。STING通路虽被视为疫苗佐剂设计的理想靶点，但小分子STING激动剂易扩散入血，存在系统性毒性风险，制约了其黏膜应用。
近日，我院刘泽众青年研究员联合复旦大学、清华大学，广州医科大学等多团队协作，在国际顶级期刊Nature Nanotechnology上发表题为“Precision-engineered STING agonist nanoparticles enable coordinated mucosal-systemic immunity for durable pan-β-coronavirus protection ”的研究论文，成功研制了一种名为NanoCF501的原创纳米颗粒型STING激动剂黏膜佐剂。
团队首先在抗原层面寻求突破。将SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV三种不同β属冠状病毒的受体结合域（RBD）进行合理组合，设计出一系列串联嵌合抗原，并从中筛选出最优候选SSM2。将SSM2联合团队原创CF501佐剂通过肌肉注射免疫小鼠后，不仅能诱导针对疫苗直接覆盖的三种病毒的高效中和抗体，更展现出跨越病毒谱系的广谱保护能力。即使面对未包含在抗原设计中的、亲缘关系较远的蝙蝠来源冠状病毒SARSr-CoV WIV1和RsSHC014，免疫血清仍能实现高水平中和，小鼠在活病毒挑战中体重维持稳定、病毒载量显著降低、肺部病理损伤轻微。这一结果表明，通过RBD的精准组合与STING佐剂的协同，能够“以少御多”，诱导出针对整个β冠状病毒属的泛谱系免疫应答，为应对未来新发冠状病毒威胁提供了疫苗设计新范式。
为攻克黏膜佐剂缺乏这一核心瓶颈，团队利用PEOX聚合物将STING激动剂CF501自组装成粒径约18纳米的单分散纳米颗粒NanoCF501。这一尺寸设计使其高效穿透呼吸道黏液屏障，有效激活DC等APC细胞。大鼠药代动力学证实，鼻喷给药后血浆中几乎检测不到药物；在相当于标准剂量18倍的高剂量下，未观察到基因毒性或组织病理损伤，安全性良好。
NanoCF501联合广谱抗原SSM2鼻喷免疫小鼠后，支气管肺泡灌洗液中的sIgA和中和抗体水平显著优于游离CF501及CpG类似物、MF59类似物等对照佐剂；更令人振奋的是，鼻喷剂量仅为肌肉注射的1/20，却诱导出相当的系统中和抗体。免疫后中和抗体可持续至少12个月，骨髓中长寿命浆细胞和呼吸道组织驻留记忆T细胞长期维持。该疫苗可保护小鼠抵御新冠病毒、MERS病毒及蝙蝠SARS相关冠状病毒的致死挑战，在20月龄老年小鼠中同样展现出良好保护效果。
单细胞测序揭示，鼻喷后6小时内肺部快速产生干扰素-β等先天免疫因子，树突状细胞抗原摄取和成熟能力增强，并触发肺内GZMB⁺CD8⁺T细胞、NK细胞与抗原提呈细胞间的Ⅱ型干扰素信号网络，实现先天与适应性免疫的协同激活。在STING基因敲除小鼠中，NanoCF501的佐剂效应几乎完全消失，证实其作用严格依赖于STING通路，靶点明确。
将已上市的四价流感亚单位疫苗与NanoCF501联合鼻喷免疫小鼠，针对H1N1、H3N2及B型流感病毒的黏膜和血清抗体均显著提升。在非人灵长类模型中也观察到一致的强效黏膜-系统免疫应答，初步验证了该平台作为通用黏膜佐剂的转化潜力。
总之，NanoCF501通过纳米尺度理性设计，解决了黏膜佐剂安全性、穿透性、有效性难以兼得的困境，为泛冠状病毒及流感等呼吸道病原体的黏膜疫苗研发提供通用平台，具备临床转化潜力。
刘泽众青年研究员同复旦大学基础医学院陆路研究员、姜世勃教授等为论文通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41565-026-02188-z
刘泽众课题组长期招聘疫苗、免疫、递送等相关的博士后。
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