随着生活方式的改变和电子产品使用时间的增加，全球范围内干眼症（DED）的发病率大幅上升，对患者的视力健康和日常生活造成了极大的困扰。DED的主要特征是眼表炎症和泪膜高渗。由于泪液分泌不足或泪膜脂质层不稳定，导致泪液蒸发加快，引发泪液高渗和炎症，进而造成眼表损伤和DED的发生。人工泪液和环孢菌素等现有治疗药物因疗效有限且副作用大而导致患者的依从性差，故亟需开发更加安全有效的新型DED治疗药物。研究表明，DED患者的眼表组织尤其是睑板腺中鞘磷脂（SM）水平和促炎因子水平均显著升高。鞘磷脂合酶2（SMS2）是负责哺乳动物体内SM生物合成的最后一步关键酶，其在小鼠体内的基因敲除不仅能发挥显著的抗炎活性而且具良好的安全性。因此，SMS2或有望成为治疗DED的潜在全新药物靶标。
近日，复旦大学药学院周璐教授研究团队在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表题为“Discovery of a novel thiophene carboxamide analogue as a highly potent and selective sphingomyelin synthase 2 inhibitor for dry eye disease therapy”的研究论文，开发了一系列新型噻吩甲酰胺类选择性高效SMS2抑制剂并首次将其应用于干眼症的治疗研究。其中，优选分子14l（图1）表现出显著的SM合成抑制活性、抗炎活性和大鼠眼部良好的组织特异性分布与药代动力学特性，且能够明显缓解DED小鼠的角膜损伤并促进泪液分泌，显著抑制角膜中Tnf-α、Il-1β和Mmp-9等重要促炎因子的mRNA表达，显著降低DED小鼠睑板腺中的超长链SM的比例，有利于改善DED相关睑脂质量，促进眼表泪膜稳态的恢复。目前，基于该研究的研究者发起临床研究项目（IIT）正在有序开展，相关研究结果将有望为广大DED患者提供更加安全高效的药物治疗新方案。
图1. SMS2抑制剂优选分子14l对DED小鼠的显著治疗作用
复旦大学药学院博士研究生杨金童和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院博士生陆以腾为本文的共同第一作者。复旦大学药学院周璐教授、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师和上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹研究员为本文的共同通讯作者。该工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、上海医学创新研究计划、上海临床重点研究计划和上海市教育委员会IV类高峰学科等基金项目的支持。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524004052?via%3Dihub
