过继巨噬细胞疗法因其表型可塑性、实体肿瘤穿透能力及肿瘤微环境调节能力，已成为治疗实体瘤的新一代免疫细胞过继疗法。目前，主要策略是通过CAR技术（CAR-MΦ）对巨噬细胞进行修饰和改造。尽管在临床试验中，CAR-MΦ展示了安全性和抗肿瘤活性，但患者的总体响应率并不理想。CAR-MΦ过继疗法不能实现持久抗肿瘤效果的机制尚不完全明确。
与 CAR-MΦ 不同，纳米技术工程化巨噬细胞（NPs-MΦ）通过肿瘤抗原非依赖性的方式吞噬肿瘤细胞，为研究过继巨噬细胞疗法的耐药机制提供了一种通用型细胞药物模型。研究团队以NPs-MΦ过继治疗黑色素瘤为例，发现小鼠黑色素瘤中存在一个肿瘤细胞亚群，表现为CD133+PD-L1+表型。CD133+PD-L1+肿瘤细胞通过激活转化生长因子-β（TGF-β） 通路，活化肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），促使细胞外基质硬化，从而限制了NPs-MΦ和效应CD8+ T 细胞进入肿瘤组织对肿瘤细胞的攻击，同时通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β，血管内皮生长因子-α（VEGF-α）和白介素-10（IL-10），抑制了NPs-MΦ和效应CD8+ T 细胞的肿瘤细胞杀伤作用。
基于以上耐药机制，研究团队探索了多种联合疗法的可行性，以期逆转过继巨噬细胞疗法的耐药性。其中，辅助热疗通过增强钙网蛋白（CALR）的“吃我”信号，有效地逆转了CD133+PD-L1+肿瘤细胞对过继巨噬细胞的抗性，显著提高了过继巨噬细胞治疗的疗效。
该研究以“CD133+PD-L1+ cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma” 为题在线发表于Nature Communications。
复旦大学药学院许娇娇博士为该论文第一作者。复旦大学药学院陆伟教授、上海交通大学医学院肖泽宇教授为该论文的共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、国家博士后创新人才支持计划、国家重点研发计划、上海市科委重点专项、上海市卫健委卫生健康学科带头人计划项目等的资助。
J. Xu, Z. Li, Q. Tong, S. Zhang, J. Fang, A. Wu, G. Wei, C. Zhang, S. Yu, B. Zheng, H. Lin, X. Liao, Z. Xiao*, W. Lu*, CD133+PD-L1+ cancer cells confer resistance to adoptively transferred engineered macrophage-based therapy in melanoma. Nature Communications 16 (1), 895 (2025).
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-55876-0
