我院李聪教授课题组揭示维持胶质瘤免疫抑制微环境的细胞间联络途径

       胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的脑胶质瘤。异柠檬酸脱氢酶（IDH）是决定GBM预后的最关键基因之一。IDH1野生型（IDH1^WT）GBM占总病例90%左右，中位生存期约为13个月，显著低于IDH1突变型（IDH1^MUT）GBM的中位生存期（33个月）。免疫治疗是肿瘤治疗新策略，但该策略并未显著改善GBM患者预后。其主要原因可能是胶质瘤免疫抑制微环境降低瘤内免疫响应。因此，免疫抑制微环境再平衡对提高IDH1WT GBM患者免疫治疗预后具有重要意义。

       2021年6月6日，复旦大学药学院李聪教授、附属华山医院陈亮主任医师与中国科学院上海药物研究院黄锐敏研究员以“Reprogramming the immunosuppressive microenvironment of IDH1 wild-type glioblastoma by blocking Wnt signalling between microglia and cancer cells”为题，在Oncoimmunology杂志上发表了合作研究成果（https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2021.1932061）。该研究发现，与IDH1^MUT GBM相比，IDH1^WT GBM中抑炎型小胶质细胞和Wnt/β-catenin通路关键基因均高表达，表明IDH1^WT GBM中抑炎型小胶质细胞与β-catenin蛋白水平存在相关性。该工作将IDH1^WT GL261肿瘤细胞的条件培养液、IDH1^MUT GL26肿瘤细胞的条件培养液分别加至原代小胶质细胞中。结果发现，IDH1^WT 胶质瘤细胞培养液可以激活小胶质细胞Wnt/β-catenin通路并诱导其向抑炎表型极化。当给予Wnt/β-catenin通路抑制剂（Wnt-C59）后，其不但抑制了抑炎型小胶质细胞极化而且降低了抑炎型小胶质细胞促肿瘤增殖、迁移的作用。当给予IDH1^WT GBM小鼠Wnt-C59抑制剂后，小鼠胶质瘤的体积增长减缓，生存期显著增加，脑中促炎型小胶质细胞、CD8+T细胞数目增加，Treg细胞数目显著降低（图1）。

图1. 抑制Wnt/β-catenin通路切断抑炎型小胶质细胞和胶质瘤细胞间联络，激活免疫响应

       该工作发现了Wnt/β-catenin信号通路在维持胶质瘤免疫抑制微环境中的重要作用。抑制Wnt/β-catenin信号通路能够切断抑炎表型小胶质细胞和IDH1WT胶质瘤细胞间联络，激活胶质瘤免疫响应，延长小鼠生存期。

       复旦大学药学院博士研究生范丹丹与复旦大学附属华山医院的岳琪博士为共同第一作者。复旦大学药学院李聪教授、复旦大学附属华山医院神经外科陈亮教授与上海药物研究所黄锐敏研究员为本文的共同通讯作者。