近年来，新型降血脂靶点前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9) 在制药领域和临床上受到了广泛的关注。目前已上市和处于临床研究的靶向PCSK9药物均为生物制剂，其中包括单克隆抗体和siRNA等生物制剂，但价格昂贵，并存在代谢及免疫源性等问题。因此，开发靶向PCSK9的小分子药物已成为近年来降脂治疗的重要策略之一。
近日，复旦大学药学院古险峰教授、郭薇副教授课题组在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表了题为“Targeted Degradation of PCSK9 in vivo by Autophagy-tethering Compounds”的研究性论文。该论文设计合成了一系列经自噬通路降解靶蛋白 PCSK9 的自噬小体绑定化合物(ATTEC)，并在分子、细胞和动物水平上进行了药效学评价及药理机制的研究。
ATTEC可以同时连接靶蛋白和自噬小体蛋白LC3B，进一步将靶蛋白包裹进自噬泡中，逐渐形成自噬小体，随后与溶酶体结合形成自噬溶酶体，最终实现靶蛋白降解。本研究选择了具有一定结合亲和力的PCSK9配体衍生物，通过不同长度和不同类型的连接链将其与LC3B的配体衍生物进行连接，设计并合成了一系列靶向自噬途径的PCSK9蛋白降解剂。
研究结果显示，在分子水平的亲和力测试中，OY系列化合物与PCSK9和LC3B蛋白均具有特异性结合作用。在细胞水平上，该系列化合物对PCSK9均有一定的降解活性，其中OY-3降解活性最优，在100 nM浓度下可以降解约50%的PCSK9。药理机制验证实验中，荧光共定位实验显示OY-3给药后，PCSK9与LC3B具有明显的相关性；通过促进或抑制自噬进行验证实验，结果显示抑制自噬可显著抑制化合物OY-3对PCSK9的降解活性，即OY-3确实通过自噬通路降解PCSK9。体内药理活性实验中，OY-3也表现出良好的降脂活性，在15 mg/kg的给药浓度下，其降低血浆LDL-C的能力优于相同剂量的辛伐他汀。同时，OY-3在动物实验中表现出延缓小鼠动脉粥样硬化进程的作用，对肝脏炎症和肝组织纤维化具有明显的改善作用。此外，本研究还证实了OY-3与辛伐他汀联合用药在细胞和动物水平上的协同作用。综上所述，本研究设计合成的系列化合物具有良好的靶向PCSK9降解活性，证明了通过自噬途径设计PCSK9小分子靶向降解剂的合理性。
复旦大学药学院2019级硕士生欧阳志蓉、科研助理马牧野、2021级博士生张子文、2022级博士生吴宏玉是该论文的共同第一作者，复旦大学药学院古险峰教授、郭薇副教授为通讯作者，该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委的基金项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01634
