胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见和最致命的原发性恶性脑肿瘤。由于GBM的高度侵袭性和异质性，患者在标准化治疗手段下受益有限。免疫疗法是近年来新兴的肿瘤治疗手段，目前多数疗法通过诱导或激活效应T细胞来发挥抗肿瘤作用。然而GBM对免疫治疗响应率较低，主要原因为其引发严重的系统性和局部性免疫抑制，导致瘤内效应T细胞浸润不足。针对上述瓶颈问题，复旦大学药学院陈钧教授团队开发了一种名为纳米重塑者（Nano-reshaper）的纳米制剂，其可重塑系统性和局部性免疫功能，增加肿瘤床内效应T细胞的浸润程度，从而提高GBM对免疫检查点抑制剂的响应。该研究成果发表于国际权威综合性期刊《Nature Communications》。
GBM属于免疫“冷”肿瘤，具有高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），瘤内浸润着大量免疫抑制细胞和细胞因子，例如肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Treg）、白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）等，这种局部性的免疫抑制不利于效应T细胞的招募、浸润和效应功能的发挥。临床样本研究表明，除了局部免疫抑制，GBM患者具有严重的全身性免疫抑制，具体可表现为淋巴细胞减少症。此外，发病群体老龄化及医源性免疫抑制等问题进一步加剧了系统性免疫抑制。目前的研究多聚焦于肿瘤局部微环境的免疫抑制，较少探究系统性免疫抑制在GBM治疗中的重要性，亦缺乏相应的治疗策略。
联合团队基于前期的研究发现，大麻二酚（CBD）可显著增强GBM荷瘤小鼠的系统性免疫力，增加系统性T细胞数量，鉴于CBD的结构特点将其设计成磷酸酯前药CP，并将促炎性细胞因子LIGHT（肿瘤坏死因子超家族成员）设计成质粒形式pLIGHT，利用磷酸钙脂质体技术共载CP和pLIGHT，并修饰靶向基团ApoE肽，最终制备得到纳米重塑剂Nano-reshaper。Nano-reshaper可通过CBD的免疫调控作用有效增强GBM荷瘤小鼠的系统性免疫功能，增加系统性T细胞数量；通过LIGHT的作用克服局部免疫功能障碍，促进肿瘤血管结构和功能正常化、诱导高内皮微静脉（HEV）生成和上调淋巴细胞趋化因子，促进瘤内效应T细胞的募集和浸润，从而大幅提高GBM对免疫检查点抑制剂的响应。本研究将为GBM免疫治疗中克服系统性免疫抑制提供安全有效的全新策略，同时为同步调控系统和局部免疫抑制的必要性提供理论及实验依据；亦有望为其他基于T细胞的免疫疗法提供新思路，具有较高的科学价值和临床借鉴意义。
图1 Nano-reshaper重塑系统性和局部性免疫功能，提高GBM对免疫检查点抑制剂的响应
陈钧课题组博士研究生周松雷为论文的第一作者，上海中医药大学附属曙光医院陈红专教授、上海交通大学医学院高小玲研究员和我院陈钧教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金，上海市优秀学术带头人等项目支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-35957-8
