传统的高通量药物筛选是发现先导化合物的主要手段之一，但是由于耗时长、费用高，限制了其大规模推广应用。DNA 编码化合物库（DNA-encoded chemical library, DEL）技术是先导化合物筛选手段之一，因其合成与筛选过程耗时短、通量高和成本低等优点，在药物研发领域发挥着重要的作用。通过将亲电体弹头连接到DNA编码化合物中，可以实现特定靶点的共价配体筛选。然而目前报道的共价DEL (covalent DNA-encoded chemical library, CoDEL）大多靶向半胱氨酸，在靶标的选择方面有一定的限制。因此，全新的靶向更多种类亲核性氨基酸的共价配体筛选方法有待进一步开发。
近日，复旦大学药学院周璐教授团队联合中国科学院上海药物研究所陆晓杰研究员团队和谭敏佳研究员团队，开发了一种整合ABPP（activity-based protein profiling）- CoDEL技术的共价配体筛选新方法。该项工作以“ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries”为题在线发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。
合作团队首先通过基于活性的蛋白组学分析技术鉴定了磺酰氟亲电体探针的反应性蛋白谱，筛选出能够与磺酰氟弹头反应的蛋白库；同时，构建了化合物数量达千万级的携带磺酰氟弹头的共价DEL库，利用该共价DEL库针对上述反应性蛋白库内靶蛋白进行共价配体筛选验证；以挑选的三个具有不同催化功能的酶作为模型蛋白进行普适性验证，均成功获得了高活性的命中化合物（对靶蛋白抑制活性最高可达70 nM）。在酪氨酸反应位点、共价结合模式、靶点选择性、集中库筛选等多个方面对命中化合物进行验证，表明该筛选方法具有优异的筛选效率、命中率和稳定性。
复旦大学药学院博士研究生江露露、中国科学院上海药物研究所博士研究生刘思秀与复旦大学药学院博士研究生贾兴隆是该论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员、中国科学院上海药物研究所陆晓杰研究员与复旦大学药学院周璐教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市科委的基金项目资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852
