拉曼光谱具有高特异性和指纹光谱特点，被广泛用于化学分析、材料科学和生物医学研究。小分子的自发拉曼成像通常很不灵敏，每 1000 万个入射光子中仅有 1 个会发生拉曼散射。因此，小分子的自发拉曼成像信号极微弱，难以检测。为增强信号，目前策略主要依赖于表面增强拉曼散射（SERS）技术，通过将拉曼活性小分子涂覆在金属基底材料（如金和银）上，以放大拉曼信号强度。然而，这些基底材料存在生物安全性问题，成为长久以来制约拉曼光谱成像技术在活体生物医学应用及转化的瓶颈问题。
复旦大学药学院陆伟教授与上海交通大学医学院肖泽宇教授、中国科学院杭州医学所方晓红研究员团队合作，发现了一类特定结构的小分子，可以在不依赖于基底材料的情况下显著增强拉曼信号。这些小分子具有电子给体—受体—给体（D-A-D）结构，并具有平面构象和面内多环振动特征，展现出良好的分子内电荷转移特性。更重要的是，它们能够相互堆叠以形成具有分子间紧密D-A距离的空间排列，从而促进相邻分子之间在面内和面外方向的分子间电荷转移。这种三维“超分子”D-A结构显著增强了电荷转移对增强拉曼散射的效果。研究团队进而根据这一现象提出一种新的拉曼散射增强机理——“堆叠诱导电荷转移增强拉曼散射（SICTERS）”。
进一步地，研究团队制备了基于SICTERS的探针。与具有相同粒径的传统金SERS探针相比，该探针将每个颗粒的拉曼散射截面提高了1350倍。SICTERS 在体内成像灵敏度、空间分辨率和深度方面优于SERS，并且能够进行术中微小肿瘤检测。SICTERS能够对淋巴引流和血管进行高分辨率的非侵入性透皮成像，这是SERS无法实现的。此外，基于SICTERS的探针具有良好的药代动力学性质，避免了基于SERS探针的生物安全性问题。该研究为设计生物安全的高灵敏拉曼影像探针，并推进拉曼影像分析技术的活体生物医学应用提供了新思路。
该研究以 “Self-stacked small molecules for ultrasensitive, substrate-free Raman imaging in vivo” 为题在Nature Biotechnology在线发表。Nature Biotechnology杂志同期以“Small molecules self-organized in an orderly manner to enhance Raman signals ”为题，对该工作从领域问题、科学发现、未来方向等方面进行了详细的亮点介绍。
复旦大学药学院高帅博士、上海交通大学医学院张永明博士、崔凯助理研究员为该论文的共同第一作者。复旦大学陆伟教授、上海交通大学医学院肖泽宇教授、中国科学院杭州医学所方晓红研究员为该论文的共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金重大项目、重大研究计划项目，国家重点研发计划，上海市科委重点专项，上海市卫健委卫生健康学科带头人计划项目资助。
Shuai Gao#, Yongming Zhang#, Kai Cui#, Sihang Zhang, Yuanyuan Qiu, Yunhui Liao, Haoze Wang, Sheng Yu, Liyang Ma, Hongzhuan Chen, Minbiao Ji, Xiaohong Fang*, Wei Lu*, Zeyu Xiao*. Self-stacked small molecules for ultrasensitive, substrate-free Raman imaging in vivo. Nature Biotechnology 2024; doi.org/10.1038/s41587-024-02342-9.
原文链接： https://www.nature.com/articles/s41587-024-02342-9
