癫痫是一种以神经元群体大规模异常同步放电为主要特征的脑部疾病。目前临床上主要采用第一、二代抗癫痫药进行治疗，但它们仍然存在一些缺陷。首先，由于血脑屏障存在阻碍，患者在全身给药时，不得不提高给药剂量，可能引起神志不清、共济失调等外周副作用。其次，约有30%的患者在长期用药后，会产生耐药情况；部分患者甚至在停药之后会复发。此外，最严重的问题在于，目前所有的抗癫痫药都只能控制发作期症状，无法阻断癫痫潜伏期。该问题原因比较复杂，归根到底是因为抗癫痫药在抗异常放电时，没有同步改善病灶的炎症微环境，进而无法阻止微环境恶化。
为了解决以上问题，应当全面考察癫痫的病灶微环境。其微环境主要特征为：神经元的异常电环路和神经胶质细胞的炎症微环境之间相互作用，形成串扰，导致氧化应激、慢性炎症、胶质增生、兴奋毒性等问题，引起癫痫反复发作。因此，有必要开发能够协同抑制异常电环路和调节炎症微环境的综合疗法。事实上，在抗癫痫药物之外，天然化学产物及酶类抗氧化剂的使用已经在调节癫痫炎症微环境方面取得了积极的疗效。但由于血脑屏障的阻碍和抗氧化剂自身理化性质的缺点，它们的入脑效率和体内应用仍然严重受限。
近年来，纳米载药系统因其载药效率高、生物相容性良好、可修饰性强、功能多样而成为了一种很有应用前景的药物制剂。设计和优化纳米载药系统，有望克服抗癫痫药疗效单一的缺点，实现癫痫病灶的全面调控。此外，纳米载药系统经过进一步智能化设计，能够克服血脑屏障阻碍，实现癫痫病灶的靶向蓄积；随后在相关病理因素刺激下，实现病灶选择性释药，有效降低药物在正常组织不必要的分布。因此，从癫痫相关病理因素出发，是合理设计纳米载药系统、实现癫痫病灶微环境全面调控的有效途径。
纳米凝胶调节癫痫病灶微环境的示意图
复旦大学药学院蒋晨教授研究团队近期报道了一种基于苯硼酸酯前药的刺激响应型纳米凝胶，可以克服现有抗癫痫药物疗法的不足。该研究充分考虑了癫痫病灶的相关病理因素，包括高浓度活性氧、犬尿氨酸通路的激活和异常活跃的生物电。该研究选择具有活泼氢的抗癫痫药物，对其进行前药衍生化，开发了一种活性氧响应及清除型苯硼酸酯化前药，并最终聚合形成了一种凝胶型纳米粒制剂，即纳米凝胶。
相关研究成果以“ROS/Electro Dual-Reactive Nanogel for Targeting Epileptic Foci to Remodel Aberrant Circuits and Inflammatory Microenvironment”为题，在线发表于《ACS Nano》，DOI为10.1021/acsnano.3c01140。2020级博士研究生周政为第一作者，蒋晨教授为通讯作者。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c01140
