近日，复旦大学药学院周璐教授团队联合上海交通大学张良教授团队、复旦大学冯美卿教授团队、南京医科大学/海南医科大学毕洪凯教授团队在Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Discovery of 1,3,4-Thiadiazole Sulfonamide-Based Potent Inhibitors against the Unsaturated Fatty Acid Synthase FabX of Helicobacter pylori”的研究性论文，针对特异性抗幽门螺杆菌新靶标脂酰基脱氢酶FabX开发了一系列新型抑制剂。
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）是一种能够引起胃炎、诱发胃癌的常见胃部病原体，全球近一半人口受其感染。但目前缺乏针对H. pylori的窄谱抗菌剂。不饱和脂肪酸是维持细菌膜结构和调节膜流动性的关键成分，在H. pylori中由非经典的脱氢/异构双功能酶FabX催化生成，并伴随活性氧的生成。该蛋白在H. pylori中特异表达，并与菌株生长和胃定植能力密切相关，是潜在的窄谱抗菌药靶。
本研究通过高通量筛选实体化合物库，获得具有1,3,4-噻二唑磺酰胺骨架的命中化合物P61G11，进行抑制活性和结合力的验证，并通过X-射线晶体衍射明确该化合物结合在FabX的FMN活性中心，阻止了酰基ACP底物的磷酸泛酰巯基乙胺臂的插入和氧气分子的进入，从而实现对蛋白催化活性的抑制。随后通过多轮结构优化和构效关系研究，最终得到的化合物47表现出显著的酶抑制活性（IC50 = 0.128 ± 0.002 μM），以及与细菌外膜扰动剂（如EDTA）和外排泵抑制剂（如PAβN）联用时强效的抗H. pylori活性（MIC = 0.5 μg/mL）。此外，对非H. pylori菌株，化合物47无明显抗菌活性。总之，化合物47为靶向脂肪酸代谢通路的特异性抗H. pylori新疗法提供了潜在的药物候选物。
复旦大学药学院博士研究生阮晓雪、上海交通大学张琳副研究员、南京医科大学董琳琳硕士为该论文的共同第一作者，复旦大学药学院周璐教授、上海交通大学张良教授、复旦大学药学院冯美卿教授和南京医科大学/海南医科大学毕洪凯教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委的基金项目资助，以及国家蛋白质科学研究（上海）设施的平台支持。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00654
