近日，复旦大学药学院周璐教授团队联合南开大学山长亮教授团队在杂志Journal of Medicinal Chemistry上发表题为“Discovery of N-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl)amide Derivatives as Uncompetitive Inhibitors of 6-Phosphogluconate Dehydrogenase”的研究论文，针对肿瘤代谢靶点6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）开发了一系列新型反竞争性抑制剂用于肿瘤治疗。
癌症细胞的代谢重编程是其标志性特征之一，与肿瘤的发生、发展和耐药性密切相关。磷酸戊糖途径（PPP）是葡萄糖代谢的重要途径，其中6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）作为PPP中的关键酶，负责将6-磷酸葡萄糖酸（6PG）转化为核酮糖-5-磷酸（Ru-5-P），同时将NADP+还原为NADPH。NADPH在抗氧化防御中起重要作用，而Ru-5-P是核酸合成的重要前体。近年来，研究发现6PGD的异常表达或过度激活与多种恶性肿瘤的发生、发展和耐药性相关，因此6PGD被认为是癌症治疗的潜在靶点。然而，目前针对6PGD的有效抑制剂仍然有限。
本研究通过高通量筛选和构效关系研究，开发了一系列N-(1,3,4-噻二唑-2-基)酰胺衍生物作为6PGD的反竞争性抑制剂，其中化合物19n表现出显著的酶抑制活性和抗肿瘤增殖活性。该研究不仅为6PGD抑制剂的研发提供了新的化合物骨架，还揭示了19n以底物依赖的方式破坏6PGD寡聚化发挥抑制作用的独特机制。此外，19n在细胞水平上展现出对6PGD高表达癌细胞的特异性抑制活性，为癌症代谢治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。
复旦大学药学院博士研究生张蓉和南开大学孙明明博士为该论文的共同第一作者，复旦大学药学院周璐教授和南开大学山长亮教授为该论文通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委、天津市自然科学基金的基金项目资助，以及国家蛋白质科学研究（上海）设施的平台支持。
原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03215
