Beclin 1是组成III类磷脂酰肌醇-3-激酶复合物（PI3KC3）的关键成员之一，通过其卷曲螺旋结构域招募两个正向调节因子Atg14L和UVRAG上调PI3KC3的活性。Beclin 1的缺乏或功能障碍与癌症和神经退行性疾病等有关。研究表明，非小细胞肺癌中的表皮生长因子受体（EGFR）和乳腺癌中的人表皮生长因子2（HER2）等蛋白可经Beclin 1介导的细胞自噬途径降解。Beclin 1蛋白在细胞内形成同源二聚体，降低细胞的自噬水平。因此靶向Beclin 1药物设计可作为对EGFR或HER2驱动癌症的有效抗增殖策略。
我院王任小研究员课题组与香港理工大学赵燕湘教授课题组合作，以Beclin 1同源二聚体形成的蛋白-蛋白相互作用体系为靶标，通过基于装订肽骨架的连接臂扫描策略，结合分子动力学模拟和结合自由能计算，开发能够与Beclin 1卷曲螺旋结构域有较好亲合性的化学结构。近期取得阶段性进展，相关成果以《Optimization of Beclin 1-Targeting Stapled Peptides by Staple Scanning Leads to Enhanced Antiproliferative Potency in Cancer Cells》为题，在线发表于美国化学会出版的药物化学领域权威杂志Journal of Medicinal Chemistry(原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00870)。
基于前期工作中关于装订肽减弱Beclin1同源二聚进而诱导细胞自吞噬的发现，本工作中提出基于连接臂扫描的策略，联合分子动力学模拟及结合自由能计算，进一步提高装订肽与Beclin1的亲合性。部分合成并测试的装订肽表现出与先导肽相当或更强的结合能力（Kd ~ 100 nM）。对其构效关系的研究表明，装订肽连接臂位于Beclin 1与多肽结合界面的侧面时能够将其靶标亲合性提高10~30倍。生物实验结果证实优化的装订肽通过诱导坏死细胞死亡而非细胞凋亡机制，在EGFR和HER2过表达的肿瘤细胞中表现出有效的抗增殖效果。这些靶向Belin 1的装订肽为发展治疗EGFR或HER2驱动癌症的候选药物提供了新的机会。
中科院上海有机所2015级博士生杨启帆和香港理工大学博士生邱贤秀为该篇合作论文的共同第一作者，复旦大学药学院为最后共同通讯单位。该项工作获得了国家自然科学基金委国际合作项目、“国家杰出青年”科研基金等项目支持。
通过装订肽阻断Beclin1二聚界面诱导自吞噬的分子设计策略
