癫痫进展期间，致痫灶除了神经元异常放电和神经胶质细胞炎症反应之外，还存在较为严重的神经元受损及丢失状况，因此需要相关策略对其进行修复。此外，致痫灶受损的血脑屏障也亟待修复，从而尽可能减少外源性物质的渗漏，避免其诱发新的癫痫进展事件。目前已有向脑内转染神经营养因子相关基因，或者直接递送NGF等大分子药物的研究，它们能够挽救濒死的神经元，恢复血脑屏障紧密性，甚至促进突触重塑与神经再生。但遗憾的是，目前尚无有效策略将炎症微环境调控与致痫灶修复相结合，无法对癫痫病灶各种事件进行全面管理。这可能是因为参与到癫痫进展的关键细胞（神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞、血管内皮细胞、炎性单核细胞、中性粒细胞）种类太多，相关损伤因素太复杂，难以同时兼顾针对不同细胞的治疗需求。
对于药物递释系统，可充分发挥其易于多功能化设计的优势，使其兼具调控和修复致痫灶功能。芬戈莫德是一种临床上用于治疗多发性硬化的小分子抗炎药物，其主要作用于外周淋巴结内的B细胞、T细胞等获得性免疫细胞，调节其S1P受体。据文献报道，活化的小胶质细胞、星形胶质细胞、炎性单核细胞及粒细胞等固有免疫细胞，也会过表达S1P受体，因此芬戈莫德如果在CNS内给药，有望广泛作用于致痫灶神经免疫相关细胞，从而减轻神经炎症。此外，芬戈莫德还具有抑制mTOR信号通路、抑制P-糖蛋白表达、抗惊厥等多种作用，并且能够在致痫灶保护神经元及血脑屏障完整性。胞磷胆碱钠作为一种小分子神经保护剂，主要在受损细胞内促进磷脂合成，从而重建因脂质过氧化而受损的细胞膜，修复受损细胞。对于致痫灶，胞磷胆碱钠还能恢复钠/钾-ATP酶的活性，增强神经元供能，减轻过量谷氨酸诱发的兴奋毒性；同时其抑制磷脂酶A2活性，减少胞内自由基生成，缓解氧化应激对神经元的损伤。
图1巨噬细胞膜仿生双载药聚吡咯系统的设计思路和治疗策略。[1]载药系统被巨噬细胞膜包裹后，能够在体内识别并结合炎症状态下的癫痫病灶血脑屏障，然后跨过血脑屏障进入病灶脑实质；[2]载药系统既能在胞外响应ROS和异常生物电刺激而加速释放芬戈莫德，又能被胞内溶酶体酸性环境刺激而释放胞磷胆碱钠；[3]载药系统一方面释放两种药物，另一方面能够清除病灶ROS，最终发挥保护和修复受损神经元、稳定胶质细胞微环境、恢复血脑屏障完整性的多重疗效。
因此，本研究在调控异常放电和炎症微环境的基础上，进一步思考致痫灶多种损伤因素亟待修复的核心问题。基于上述调控炎症及修复病灶的协同策略，本研究为了同时递送多种药物，选择生物相容性良好的导电材料聚吡咯为骨架，构建双载药系统（图1）。聚吡咯内部的π-π堆叠作用能够增强载药系统稳定性，并且其带电性质有望实现异常生物电刺激响应功能。芬戈莫德的丙二醇结构可与苯硼酸成酯，因此以苯硼酸为连接基团（PB linker），将芬戈莫德共价连接于聚吡咯骨架。苯硼酸基团能够响应高浓度ROS刺激而释放芬戈莫德，实现致痫灶选择性释药，并清除ROS，从而调控微环境的免疫炎症状态。另外，带电聚吡咯骨架能够吸附碱性药物胞磷胆碱钠，并响应酸性环境而释药，从而在致痫灶发挥促进神经修复功能。此外，在载药系统表面包裹仿生巨噬细胞膜，能够在血管内给药时逃避网状内皮系统的吞噬，识别并跨过炎症状态下的血脑屏障，运送载药系统优先到达致痫灶。体内外各项实验结果表明，仿生双载药系统能够选择性识别癫痫病灶并按需释放药物，对多种细胞和病理因素发挥治疗作用，从而协同调控和修复癫痫病灶微环境。该递释系统聚焦于致痫灶多种损伤亟待修复的核心问题，有望为修复受损脑区、阻断并逆转癫痫进展病程的抗癫痫药物疗法提供一种可行方案。
相关研究成果以“Multiple-Stimuli-Responsive Biomimetic Polypyrrole Delivery System for Synergistic Regulation and Restoration of Epileptic Foci”为题，在线发表于Advanced Functional Materials，DOI为10.1002/adfm.202510305。复旦大学药学院2020级博士研究生周政为第一作者，蒋晨教授为通讯作者。详情请参考https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202510305。
