癫痫影响全球超过5000万人，尽管目前有超过20种抗惊厥药物，仍有30~40%的患者无法通过药物有效控制癫痫发作。耐药性癫痫患者（DRE）往往并发其他神经类疾病，导致生活质量下降、社会歧视以及死亡风险显著增加。对于局灶性DRE患者而言，手术切除致痫灶是癫痫治疗有效手段。尽管可通过手术干预获益的DRE患者比例在10%~50%，但由于致痫灶定位的复杂性和高昂医疗费用，每年只有不到3%的DRE患者最终从手术治疗获益。此外，致痫灶不完整切除导致30%~50%的DRE患者手术后仍然经历反复发作，预后不佳。
目前有多种非侵入成像技术被用于术前致痫灶定位，包括磁共振，正电子断层扫描成像等，然而这些技术难以在手术中高时空分辨率地定位致痫灶。此外，开颅过程中脑漂移等因素导致术前和术中定位信息错位，导致术中致痫灶精准定位困难。皮层脑电图（ECoG）是目前术中致痫灶定位的关键技术。尽管其具有良好时间分辨率，但局限性有：（1）极易受到麻醉影响，大大降低了定位灵敏度；（2）需要较长采样时间以捕获瞬时且具有偶发性质的癫痫样放电，增加手术风险并导致外科医生疲劳；（3）空间分辨率较差且判定主观性较强，十分依赖医生的经验。因此，术中致痫灶精准定位是提高难治型癫痫手术预后的关键。
近日，复旦大学、复旦大学附属华山医院、中科院深圳先进院联合研究团队在Cell Rep Med杂志上发表了题为：“Ultrabright Ratiometric Raman-guided Epilepsy Surgery by Intraoperatively Visualizing Proinflammatory Microglia”（超亮比率型拉曼探针可视化促炎小胶质细胞引导癫痫手术）的研究型论文。基于癫痫患者组织样本，该工作发现了促炎小胶质细胞及其代谢分子髓过氧化物酶在致痫灶大量积累现象。基于计算机辅助拉曼报告分子筛选，构建了一种可以跨血脑屏障的超亮比率型SERS探针，可定量成像促炎小胶质细胞相关高表达的髓过氧化物酶，实现致痫灶的高灵敏、高特异的定位。对癫痫患者切除脑组织的检测特异性高达93.3%，灵敏度高达94.9%。与临床ECoG相比，该策略具有以下优势：（1）不受麻醉干扰；（2）具有长时且稳定的成像时间窗（>1小时）；（3）将髓过氧化物酶活性空间分布转化为方便检测的拉曼信号，定位致痫灶更为客观及直接；（4）可以轻松与其他辅助设备（如术中神经监测）联用，在保留功能区域同时最大化致痫灶切除。
本工作围绕难治性癫痫致痫灶术中定位困难临床重要挑战，提出以促炎小胶质细胞及其特征代谢分子为靶标的术中致癫灶定位新思路；构建比率响应型表面增强拉曼探针，实现癫痫分子事件在体、高灵敏、定量可视化；克服了现有临床“金标准”ECoG技术存在的易受麻醉干扰、采集时间长、灵敏度低等不足，并在啮齿类动物活体水平及癫痫患者新鲜离体组织水平均实现了致痫灶的准确定位。该工作为致痫灶的术中快速定位提供了可视化新工具。
图1. 比率响应拉曼探针术中定位促炎小胶质细胞引导致痫灶切除。
复旦大学药学院青年研究员王聪、中山大学肿瘤防治中心神经外科博士生李智为本文共同第一作者。复旦大学药学院李聪教授、王聪青年研究员，复旦大学附属华山医院毛颖教授、陈亮教授，复旦大学类脑研究院肖晓教授，中科院深圳先进研究院郑海荣教授为本文共同通讯作者。该工作获得国家科技部重点研发项目、上海市科委计划项目、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金项目和上海市科技项目的支持。
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00228-9
