癫痫是一种以神经元“兴奋-抑制”失衡、同步化异常放电为特征的脑疾病，是最常见的致死、致残性脑疾病之一。目前癫痫治疗药物靶标主要是神经元离子通道或者神经递质受体，仅可控制癫痫发作状态，无法阻断疾病进展或从根本上抑制癫痫的发生。大脑微环境pH稳态在调控神经元电活动、神经突触可塑性、胶质细胞功能，及神经退行性疾病演进等方面具有重要意义。生理条件下，脑细胞外pH值维持在7.2-7.4范围内，0.2个pH单位的微小波动即可调控离子通道和代谢酶活性影响神经元兴奋性。但不同神经元亚群对pH变化的响应呈现差异性，例如碱性微环境会增强脑部神经元兴奋性，而化学敏感神经元则对酸性刺激呈现激活特征。因此，动态监测癫痫病灶pH波动有望为解析pH-神经兴奋性偶联机制、揭示癫痫演进规律提供关键证据。
尽管已开发出多种脑部pH监测技术，但面临不同挑战：（1）刚性电极植入侵入性高；（2）磁共振成像技术时间分辨率差；（3）荧光成像存在探针入脑效率低、难以定量等难题。因此，亟需开发能够高效入脑，并无创检测脑病灶pH变化的影像技术。表面增强拉曼散射（SERS）技术利用贵金属表面的“表面等离子体共振”效应实现单分子级信号放大。SERS探针经表面功能化修饰后其生物相容性、跨血脑屏障水平和靶向特异性能够显著提高。由于慢性神经炎症是多种神经系统疾病的共性病理特征，且炎症微环境中过氧化氢（H2O2）浓度显著升高，因此，构建H2O2响应的pH比率SERS探针不但能够特异性定位炎性病灶，还能动态监测病灶部位pH波动。
近日，复旦大学药学院王聪青年研究员、李聪教授，类脑智能科学与技术研究院王晶副教授和云南大学药学院雷祖海教授在Angewandte Chemie杂志上发表了题为：“Tandem Dual-Ratiometric SERS Probe Enables Raman Imaging of Neurological pH Fluctuations in Epilepsy”（串联双比率响应SERS探针成像癫痫病灶pH波动）的研究性论文。该工作开发了一类单光谱串联双比率响应SERS探针（RHP@AuS），实现脑部癫痫病灶pH动态监测与药物预后评估：（1）提出了一类基于树枝状聚合物的可调节性拉曼报告分子单层自组装策略，可有效抑制分子堆叠诱导的信号淬灭效应，显著提升拉曼信号强度和稳定性。（2）构建了一类可特异性富集在癫痫灶、H₂O₂开关-pH数字化读取的串联双比率型SERS探针，实现了病灶pH动态定量读取。（3）揭示了癫痫发作导致病灶局部脑区快速酸化的波动规律，提出了一种“酸碱平衡-炎症调节”的联合疗法，实现了癫痫长效持久的治疗效果。总之，该工作构建了一种高灵敏度、高特异、准确动态监测脑部疾病pH震荡的可视化工具，并为癫痫等脑疾病的精准诊疗开辟了新维度。
图1. 串联比率响应SERS探针动态监测癫痫神经元pH波动。
复旦大学药学院博士生赵静、复旦大学附属华山医院博士生陈运灿、复旦大学类脑研究院硕士生汤语睿为本文共同第一作者。复旦大学药学院王聪青年研究员、复旦大学药学院李聪教授、云南大学药学院雷祖海教授和复旦大学类脑研究院王晶教授为本文共同通讯作者。该工作获得国家科技部重点研发项目，国家杰出青年科学基金，国家自然科学基金项目，上海市科委计划项目和上海市科技项目的支持。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202504822
