小胶质细胞（Microglia）是脑部驻地免疫细胞，为中枢神经系统最主要的免疫防线。小胶质细胞在生理条件下处于静息态（M0表型），发挥“免疫监视”作用。病理状态下，小胶质细胞迅速激活并伴随转录适应性功能变化。经典激活型（M1极化）小胶质细胞释放促炎因子和毒性物质杀灭病原体。而替代激活型（M2极化）小胶质细胞则通过促进组织修复和再生实现神经保护作用。临床研究表明，过度激活的M1表型小胶质细胞会引起神经元失能、损伤和退变，并在脑血管疾病、神经退行性疾病、神经发育障碍和精神性疾病中扮演重要角色。因此，调控小胶质细胞表型极化将为治疗这些神经系统疾病提供新的思路。
复旦大学药学院李聪课题组在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed., IF=11.994）杂志发表了题为《定制纳米铈消除活性氧逆转小胶质细胞极化实现神经保护作用》（Bespoke Ceria Nanoparticles Show a Neuroprotective Effect by Modulating Phenotypic Polarization of the Microglia）的研究论文，揭示了活性氧簇在调控小胶质细胞表型极化过程中的关键作用。
图1. 调控小胶质细胞表型极化实现神经保护作用
胞内活性氧簇（ROS）在小胶质细胞表型极化过程中发挥关键作用。例如，抑制线粒体电子传递链提高ROS浓度可促进M1型极化。同时，抑制NADPH氧化酶活性降低ROS浓度可阻止M1型极化。因此，改变胞内ROS水平可能调控小胶质细胞表型极化。该研究构建了直径小于5纳米的氧化铈纳米粒，其表面共存Ce3+和Ce4+两种价态，价态间的相互转换赋予纳米铈同时、高效、持续性消除过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O2-）及羟自由基（OH）等多种ROS的能力。Ce3+高效消除O2-和OH而Ce4+消除H2O2。实验结果显示1.6 μg/mL纳米铈消除O2-能力相当于3.0 U/mL超氧化物歧化酶（SOD）活性，消除H2O2能力相当于0.4-1 U/mL过氧化氢酶（CAT）活性。
图2. (A) 纳米铈价态自我循环消除多种ROS机理图。(B) 顺磁共振（ESR）显示纳米铈消除OH，O2-和H2O2呈浓度依赖性。
纳米铈主要分布在溶酶体、线粒体等多个亚细胞器中，为及时消除病理条件下线粒体等细胞器中过量产生的ROS提供了便利。乏氧条件下，纳米铈能够阻断NF-κB炎性信号通路，抑制iκB磷酸化降解和P65的核转移，降低促炎性细胞因子表达水平同时提高抑炎性细胞因子表达，最终促进病理条件下小胶质细胞M1到M2表型逆转。经纳米铈预孵育的小胶质细胞降低了乏氧条件下共孵育神经元细胞的死亡，显示出神经保护效应。该项工作揭示了ROS在调控小胶质细胞表型极化中的关键作用，为病理条件下促使脑内免疫微环境再平衡提供了新途径。
图3. 调控小胶质细胞表型极化机制图。(A) 纳米铈消除ROS抑制促炎性NF-κB信号通路。(B)纳米铈抑制小胶质细胞P65蛋白的胞内转移。(C)纳米铈抑制iκB的磷酸化和P65蛋白核转移。
复旦大学药学院博士研究生曾峰和上海市第九人民医院吴颖为博士为该论文并列第一作者，李聪教授为论文的通讯作者。复旦大学附属华山医院神经外科毛颖教授、华东师范大学物理与材料科学学院胡炳文教授和英国帝国理工大学化学系Nicholas J. Long教授参与该项工作。该研究获得国家自然科学基金委和上海市科委重点项目的支持。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.201802309
DOI: 10.1002/anie.201802309
Abstract: Abstract: The neuroprotective effect of ceria nanoparticles in the context of brain disorders has been explained by their antioxidant effect. However, the in-depth mechanism remains unknown. As resident immune cells in the brain, microglia exert a variety of functional reprogramming termed as polarization in response to stress stimuli. Herein, custom-made ceria nanoparticles were developed and found to scavenge multiple reactive oxygen species with extremely high efficiency. These nanoparticles drove microglial polarization from a pro-inflammatory phenotype to an anti-inflammatory phenotype under pathological conditions. Pretreatment of these nanoparticles changed the microglial function from detrimental to protective for the neuronal cells by blocking the pro-inflammatory signaling. This work not only helps to elucidate the mechanism of ceria-nanoparticle-mediated neuroprotection but also provides a new strategy to rebalance the immuno-environment by switching the equilibrium of the phenotypic activation of microglia.
