胶质母细胞瘤（GBM）术后复发率极高，超过85%的复发位于手术腔周边的肿瘤-脑界面。近年来“癌症神经科学”揭示GBM细胞可与神经元形成功能性兴奋性突触，驱动肿瘤进展和神经功能障碍，但系统性地抑制突触信号（如全身使用Trk抑制剂）会引发严重神经毒性。因此，如何在术后局部、选择性地阻断肿瘤-神经元的病理性突触通讯，同时保护正常神经功能，成为亟待解决的临床难题。
近日，中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告教授团队联合中山大学中山眼科中心刘胜教授、郝赵哲副研究员，复旦大学药学院王聪青年研究员、广东省科学院生物与医学工程研究所郭会龙副研究员等单位，在国际生物医学工程领域顶级期刊Nature Biomedical Engineering发表题为“Targeting tumour–neuron synapses with intracavitary RNA delivery prevents glioblastoma recurrence”的研究成果（DOI：10.1038/s41551-026-01757-w）。
该研究聚焦肿瘤神经科学领域的重要前沿问题，基于En bloc切除人胶质母细胞瘤手术标本，揭示了肿瘤–脑界面是肿瘤细胞与神经元形成恶性突触连接的重要空间区域，并发现神经营养因子受体TrkB是潜在治疗靶点。在此基础上，研究团队开发了一种术后局部多响应RNA递送水凝胶，通过选择性沉默残余肿瘤细胞中的TrkB，阻断肿瘤–神经元异常突触连接，从而显著抑制胶质母细胞瘤术后复发。
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤之一。尽管目前采用最大安全范围切除联合放化疗，患者中位生存期仍不足两年，且绝大多数患者最终发生复发。超过85%的GBM复发发生于原手术腔附近，提示位于肿瘤–脑界面的残余肿瘤细胞可能是术后复发的重要来源。
近年来研究发现，胶质瘤细胞能够主动整合进入神经环路，与周围神经元形成类似正常神经突触的兴奋性连接。神经元活动可通过这些“恶性突触”直接促进肿瘤增殖、浸润和治疗抵抗。然而，相关突触信号通路同时参与正常脑功能，因此，全身性抑制可能带来神经系统副作用。如何精准阻断病理性肿瘤–神经元连接，同时最大程度保护正常神经功能，是肿瘤神经科学向临床转化面临的重要挑战。
针对这一问题，研究团队利用En bloc切除获得的整块人GBM标本，对肿瘤核心、肿瘤–脑界面及远端脑组织进行空间分析。结果发现，肿瘤–脑界面显著富集突触相关结构和分子特征。进一步结合单细胞转录组分析发现，该区域肿瘤细胞中突触结构、钙离子通道和谷氨酸受体相关基因明显上调，其中编码TrkB的NTRK2表达显著升高，提示BDNF–TrkB信号轴可能是干预肿瘤–神经元恶性突触的重要靶点。
基于这一发现，研究团队构建了HPAC–siNTRK2@Gel多响应术腔RNA递送系统。该系统将靶向NTRK2的小干扰RNA装载于具有肿瘤靶向能力的纳米载体中，并进一步包裹于可注射水凝胶内。水凝胶可直接填充术后不规则切除腔，并在肿瘤复发相关酸性微环境中逐渐降解，释放纳米载体；载体进入肿瘤细胞后进一步释放siRNA，从而实现对残余肿瘤细胞TrkB的局部、选择性沉默。
在GBM术后复发动物模型中，该策略显著抑制肿瘤再生。在GL261原位胶质瘤模型中，治疗后小鼠中位生存期由32天延长至67天，超过30%的动物存活超过90天；在多种患者来源GBM模型中也观察到明显的肿瘤抑制和生存获益。
进一步通过膜片钳电生理、Patch-seq及组织学分析，研究团队证实，局部沉默TrkB能够显著减弱胶质瘤细胞接受的神经元兴奋性突触输入，并降低相关突触基因表达，表明该治疗确实能够从功能层面切断肿瘤细胞与神经元之间的恶性连接。此外，研究还显示该策略具有改善肿瘤相关神经功能障碍并与现有治疗联合应用的潜力。
图1. 研究结果示意图。HPAC-siNTRK2@Gel水凝胶系统的构建与作用机制——将负载siNTRK2的cRGD靶向纳米复合物（HPAC）封装于氧化透明质酸/羧甲基壳聚糖（OHA/CMC）水凝胶中，术后注入切除腔道，利用肿瘤复发时的酸性微环境触发凝胶降解释放纳米颗粒，经cRGD-整合素αvβ3介导靶向肿瘤细胞后，在高谷胱甘肽（GSH）环境下触发siRNA释放，特异性沉默TrkB表达，从而阻断BDNF-TrkB轴驱动的恶性突触形成，实现局部、精准的术后抗复发治疗。
这项研究为胶质母细胞瘤的术后治疗开辟了全新范式：它不仅将目光锁定于残余肿瘤细胞本身，更通过剥夺肿瘤赖以生存和进展的“神经微环境”，从根本上切断了其与神经系统的恶性对话。未来，随着局部 RNA 递送体系的进一步优化与临床前安全性评价的完善，该策略有望为攻克胶质母细胞瘤术后复发这一世界性难题提供全新的临床干预方向。
中山大学肿瘤防治中心李智博士、中山大学中山眼科中心郝赵哲副研究员、华南师范大学心理学院张怡赫硕士、中山大学中山眼科中心徐娜娜博士为本文共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心神经外科牟永告主任医师，广东省科学院生物与医学工程研究所郭会龙副研究员，中山大学中山眼科中心刘胜教授、研究员，中山大学肿瘤防治中心神经外科何振强副主任医师，复旦大学药学院王聪青年研究员，中山大学中山眼科中心郝赵哲副研究员为本文共同通讯作者。
论文信息：DOI：10.1038/s41551-026-01757-w
