国家科技进步奖公示材料
项目名称：基于分子影像的在体可视化研究与应用
提名意见：
1、提名专家：陈霖，研究员，中科院生物物理所，生物物理学
2、提名专家：段树民，教授，浙江大学医学院，医学细胞生物学
3、提名专家：丛斌，教授，河北医科大学，病理学与病理生理学
项目简介：
通过分子影像实现精准诊治是重大疾病防治的重要途径。本项目以正电子发射断层（PET）分子影像的关键技术为切入点，利用分子影像从细胞分子水平在体可视化生理病理变化的优势，突破传统影像技术仅显示解剖结构的局限，研发应用新技术和新方法，成功建立了儿童癫痫、认知障碍等脑疾病与脑功能的在体可视化示踪评估新技术，取得了多项突破性成果，为疾病的精确诊断和评价体系提供新的客观依据；同时，研发多模态分子影像探针，构建了分子影像介导的纳米药物递送系统，实现诊治一体化。本项目为多角度实现疾病精准诊治提供了可靠依据和有效方法。主要创新成果如下：
1. PET分子影像的关键技术与应用。开发优化PET分子影像示踪及分析新技术，应用于多种神经精神疾病及脑功能的诊治研究中，为分子影像指导脑疾病精准诊治及脑功能研究开拓了崭新的途径。①采用PET葡萄糖代谢分子影像解析新方法，使非手术治疗癫痫患儿致痫灶检出率从国内外文献报道的15%-39%提高到79%，扩大了适应证，为癫痫患儿精准诊治提供了技术支撑。②建立了有效评估抗癫痫药所致患儿认知功能障碍的PET分子影像单胺受体生物标志物，为 PET分子影像评估认知功能障碍奠定了基础。③通过建立PET-MRI 融合技术，显著提高MRI“阴性”的难治性局灶性颞叶外癫痫患者病灶检出率及病灶范围，为手术治疗提供依据。④通过系列研究，创新拓展了PET代谢/神经受体分子影像在恐惧记忆与消退、注意损伤、游戏成瘾、脑机融合等脑功能方面评价应用体系，为脑科学研究提供新手段新方法。⑤构建了针对干细胞治疗神经损伤修复的PET分子影像示踪方法，实现移植后干细胞的在体可视化监测。
2.分子影像诊治一体化技术与应用。创新分子影像探针设计和合成，实现分子影像介导的疾病精确诊治一体化，开拓分子影像研究新方向。①构建了pH双模态信号同步响应型探针，通过核磁共振成像定位胶质瘤和高灵敏度拉曼信号引导切除浸润区域癌细胞，实现肿瘤微环境双模态响应探针精确导航胶质瘤手术方法。②建立了多种药物纳米级输送体系，有效提高其敏感性、特异性和稳定性，实现多模态分子影像引导下的肿瘤精准治疗。③研发了血脑屏障通透性调控新方法，通过有效开启细胞间紧密连接，实现血脑屏障通透性的高效、安全调控，显著提高脑部药物靶向递送效率。④构建了PET分子影像介导的新型纳米复合材料靶向tau蛋白的AD诊治一体化方法。
上述研究成果显著提升了分子影像在体可视化的研究水平，为多角度研究疾病机制、实现精准诊治提供了创新思路和方法。该项目成果获得发明专利5项；发表SCI论著108篇，包括JNM、EJNMMI等权威期刊，5篇论文被配发专题评述；获教育部高等学校科技进步一等奖；举办国际会议12次，为全国培养人才2000余人次。成果在北京协和医院等14家三甲医院和企业推广应用，产生了显著社会及经济效益，具有重要示范作用，推动了我国分子影像进入国际领先行列。
客观评价：
（一） 院士专家对项目整体成果的评价和验收意见
1. 浙江省技术交易中心组织了科技成果鉴定会，认为该项目：“建立了有效的重大疾病精准诊治评估及药物递送新方法和移植干细胞在体影像示踪技术，取得了突出成绩”，“起到了很好的引领和示范作用，取得了良好的社会效益” ，“该项目具有很强的特色和创新性，达到国际领先水平，对行业技术进步起到了广泛的示范作用”。
2. 本项目任务来源于国家自然科学基金项目，均通过结题验收。
（二） 国际同行对项目学术成果创新性的评价
1.PET分子影像方面：意大利Naples大学L. Mansi教授等国际著名专家在国际核医学与分子影像领域顶级杂志上，分别5次对本项目脑功能及神经损伤修复的PET分子影像研究撰写同期配发专题评述文章：“反映新时代大脑的发育情况，重写大脑的在体结构和功能”，“从突触水平挖掘关键机制提供了新的重要见解”，“该方法将有望成为科学和医学研究的基石”，“将成为核医学与放射影像临床实践的重要组成部分”。
2.分子影像诊治一体化方面：约翰-威立国际科技出版集团（John Wiley & Sons Inc.）将双模态分子影像胶质瘤手术导航工作选为“热点文章（highlighted paper）”，并评价这项工作为“脑肿瘤手术的黄金指导”。加州大学洛杉矶分校顾臻教授在Biomaterials等国际生物材料领域权威杂志上正面评价该工作：“使得脑肿瘤的识别及后续切除更为精准”。纽约州立大学Jonathan F. Lovell教授在ACS Nano等国际材料学和生物技术学领域的权威杂志评价：“基于硅质体的纳米诊疗探针是安全和有效的，能用于光学和核医学成像的方式”。Cell及Cancer Cell杂志副主编、美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心CB. Thompson教授在Sci Trans Med发表文章指出：“该血脑屏障通透性调控新策略能够通过开启内皮细胞间紧密连接提高血脑屏障通透性”。新加坡国立大学DT Leong教授在Chem Soc Rev评价：“该血脑屏障通透性调控新方法使治疗药物进入大脑更加容易和更加迅速”。
（三）推广应用与医院用户对项目成果有效性的评价
北京协和医院等用户评价概要：采用该成果能为脑损伤修复及脑功能提供定量、在体、无创的评估方法，能在解剖结构图像之外提供在体生化学信息，具有良好的转化前景，值得推广。
（四）项目获得的自主知识产权、论文等成果及参编的标准
项目成果获授权发明专利 5项；在国际期刊发表SCI论文108篇。
（五）科技查新报告证实该项目成果具有原创性与新颖性
查新报告：：未见与该研究内容和创新点完全相同的国内外研究报道。
应用情况：
该项目研究成果得到了国内外同行的高度肯定，为我国分子影像技术和精准医疗的发展提供了理论基础和关键技术支撑，培训了大量医学影像临床医师，推进了一批三甲医院、基层医院影像医学的发展。
（1）发表论文：发表SCI论文108篇。
（2）学术交流：自2005年起连续举办了十四届杭州国际分子影像研讨会，邀请来自美国、德国、西班牙、日本、韩国等各国分子影像领域的顶尖专家前来切磋交流，全方位推动我国分子影像的发展。举办了十二届国际级继续教育培训班，传授多模态分子影像检查技术及诊断经验，影响波及全国各省市大中型医院，直接受益临床医师2000人次。
（3）成果应用：相关成果推广应用于包括北京协和医院、复旦大学附属华山医院等国内著名三甲医院在内的14家医院。
主要完成人情况：
田梅，第1，教授，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。该项目的负责人，研究工作占本人工作量的70%，参与本项目研制、临床试验、推广等工作，在创新点1、2均做出了突出贡献。带领完成了PET分子影像在癫痫诊断、脑功能评估的研究和临床推广应用，多模分子影像在疾病诊治一体化及干细胞示踪的研究和推广等。
戴志飞，第2，教授，工作单位北京大学，完成单位北京大学。该项目主要参与者，研究工作占本人工作量60%，在创新点2做出了重要贡献。主要负责分子影像探针的设计和其生物学应用、动物实验、临床应用推广，实验数据的采集、整理，论文总结及发表。
李聪，第3，教授，工作单位复旦大学，完成单位复旦大学。该项目主要参与者，研究工作占本人工作量60%，在创新点2做出了重要贡献。主要负责分子影像探针和血脑屏障通透性调控新方法的研发以及生物学应用、动物实验、临床应用推广，实验数据的采集、整理，论文总结及发表。
张宏，第4，教授，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。该项目重要参与者，研究工作占本人工作量50%，在创新点1、2做出了重要贡献。主要负责脑功能评估和干细胞示踪以及生物学应用、动物实验、临床应用推广的研究和推广等，实验数据的采集、整理，论文总结及发表。
周民，第5，研究员，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。该项目重要参与者，研究工作占本人工作量40%，在创新点2做出了重要贡献。主要参与该项目药物纳米级输送体系及分子影像引导下的肿瘤诊治研究。
凌代舜，第6，研究员，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。该项目重要参与者，研究工作占本人工作量40%，在创新点2做出了重要贡献。主要参与该项目分子影像介导的新型纳米复合材料靶向tau蛋白的AD诊治一体化研究。
和庆钢，第7，研究员，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。该项目重要参与者，研究工作占本人工作量30%，在创新点2做出了重要贡献。主要参与该项目PET示踪剂的合成及显像研究，研发改进tau蛋白靶向药物T807。授权专利1项。
金志明，第8，总经理，工作单位江苏华益科技有限公司，完成单位江苏华益科技有限公司。在创新点2做出了贡献，研究工作占本人工作量30%，协助开发了集靶向、成像与治疗于一体的Tau蛋白靶向多功能纳米组装药物。投入工作量占本人工作量的30%以上。
冯建华，第9，主任医师，工作单位浙江大学，完成单位浙江大学。在第1创新点作出了贡献，研究工作占本人工作量30%，协助开展PET分子影像癫痫精准诊治研究，显著提高非手术治疗癫痫患儿致痫灶检出率。
主要完成单位及创新推广贡献：
第1完成单位 浙江大学
该校贡献主要在于分子影像的应用及其理论与方法的关键技术研究，对创新点1、2均做出显著贡献。开发PET分子影像分析及融合新技术，显著提高了在体可视化诊治水平，并应用于多种神经精神疾病及脑功能的诊治研究中，为分子影像指导脑疾病精准诊治及脑功能研究开拓了崭新的途径。在分子影像诊治一体化方面，有效提高其敏感性、特异性和稳定性，探索实现多模态分子影像引导下的肿瘤、神经疾病精准治疗一体化方法，开拓了分子影像应用新方向。以第一完成单位获得教育部高等学校科学技术进步奖一等奖1项。
第2完成单位 北京大学
该校贡献主要在于多模态分子影像探针及诊治一体化理论与方法的关键技术研究。针对提高肿瘤成像效果，对肿瘤进行精确诊断和定位，以及实现对肿瘤光热治疗过程的导航和监控，提高肿瘤消融治疗的安全性和有效性问题，制备了生物可降解的荧光/MRI双模态纳米诊疗一体化探针。该系统为提高肿瘤成像的诊断和定位，以及对光热治疗的导航和监控，提供了有效的诊疗一体化技术手段，对肿瘤的精准治疗具有重要的临床转化意义。
第3完成单位 复旦大学
该校贡献主要在于多模态分子影像探针及诊治一体化理论与方法的关键技术研究。构建了pH响应型磁共振/拉曼双模态探针，通过核磁共振成像定位胶质瘤和高灵敏度拉曼信号引导切除浸润区域癌细胞，实现肿瘤微环境双模态响应探针精确导航胶质瘤手术方法。该方法显著提升准确示踪胶质瘤浸润区域，达到提高手术预后，并对提高胶质瘤切除率并避免脑功能区损伤均具有重要的临床意义。
第4完成单位 江苏华益科技有限公司
该企业贡献主要在于多模态分子影像探针理论与方法的关键技术研究。在分子影像探针前体的生产技术平台的建立和新探针研发中做出了突出贡献。将多种合成和纯化的新技术用于分子影像探针的生产，是国内为数不多的从事PET显影剂生产和基于分子影像技术进行药物筛选服务平台，经陈坚院士等专家鉴定，系列技术处于国际先进水平。
完成人合作关系说明：
1、 第一完成人田梅2018年与戴志飞、李聪、张宏、凌代舜、和庆钢共同进行了“分子影像介导的重要疾病精准诊治研究”成果鉴定会，该鉴定会由浙江省技术交易中心主持，滕皋军教授等多位专家参与鉴定。
2、 第一完成人田梅2018年与李聪、张宏、金志明共同申报中国产学研合作创新成果奖，项目名称为“分子影像介导的重要疾病精准诊治研究”，并获得2018年中国产学研合作成果创新奖二等奖。
3、 第一完成人田梅2018年与张宏、凌代舜、和庆钢共同申报高等学校科学研究优秀成果奖，并获得2018高等学校科学研究成果奖科学技术进步奖一等奖。
4、 第一完成人田梅2016年与张宏、和庆钢共同申请国家发明专利“阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法”，并与2018年获得授权。
5、 第一完成人田梅2017年1月—2022年12月与张宏、周民、凌代舜、和庆钢共同立项国际(地区)合作与交流项目“A3前瞻计划项目（中日韩）”，项目批准号81761148029。
6、 张宏2016年7月—2020年12月与周民、和庆钢共同承担国家科技部国家重点研发计划之干细胞专项“移植后干细胞的在体示踪及功能分析的分子影像研究”，项目批准号 2016YFA0100900。
7、 第一完成人田梅2016年与张宏、周民组建“核医学分子影像创新团队”，并入选科技部国家重点领域创新团队。
8、 第一完成人田梅2018年与张宏、周民、凌代舜、和庆钢、金志明共同发表论文，题目为Tau-Targeted Multifunctional Nanocomposite for Combinational Therapy of Alzheimer's Disease.
9、 第一完成人田梅与张宏、周民共同发表论文，题目为Light-Activatable Assembled Nanoparticles to Improve Tumor Penetration and Eradicate Metastasis in Triple Negative Breast Cancer.
10、 第一完成人田梅2017年与第四完成人张宏、第九完成人冯建华共同发表论文，题目为Alteration of monoamine receptor activity and glucose metabolism in paediatric patients with anticonvulsant-induced cognitive impairment.
11、 第一完成人田梅2017年与张宏、冯建华共同发表论文，题目为Glucose Metabolic Profile by Visual Assessment Combined with SPM Analysis in Pediatric Patients with Epilepsy.
12、 第一完成人田梅2017年与张宏、周民共同发表论文，题目为High‐Efficient Clearable Nanoparticles for Multi‐Modal Imaging and Image‐Guided Cancer Therapy.
承诺：本人作为项目第一完成人，对该项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责，特此声明。
第一完成人签名：
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